摘要：33 岁青年女性，反复出现消化道出血，合并肾功能不全、下肢静脉血栓、肝硬化、血尿等多系统疾病，究竟原因为何？
病例回顾：
患者基本信息：女，33 岁，汉族，已婚，化学老师。
主诉：反复黑便 1 年，意识不清 2 天。
现病史：患者 1 年前因“左下肢静脉血栓形成”先后应用“肝素、利伐沙班”治疗，后排黑便 1 次 / 天，成形，量约 100g，伴恶心、呕吐、腹痛、发热，体温最高 39.2℃，药物治疗后好转。此后黑便反复发作，分别于 10 月、9月、7 月、6 月、3 月前多次于多家医院住院治疗，血红蛋白（Hb）波动于 37-76g/L。10 月前曾行胃镜示：糜烂出血性胃炎；食管静脉曲张（中重度）并“红色征”形成。7 月余前于北京某医院，行胃镜考虑胃窦毛细血管扩张并出血，行内镜下氩离子凝固治疗。3 月余前曾行结肠镜示：直肠粘膜下血管网粗大迂曲；内痔。近 2 月余仍反复黑便，1-2 次 / 天，量少，多不成形。2 月前于北京某医院，查门静脉 CT：肝硬化，门静脉高压，静脉多发迂曲扩张；胃短静脉、奇静脉及半奇静脉开放，扩张；胃肠壁粘膜弥漫增厚水肿，局部小肠粘膜增厚，结肠扩张、积气；胡桃夹综合征，腹腔少量积液。1 月前于北京某医院行经颈内静脉肝内门体分流术（TIPS 术），术后口服“氯比格雷”等药物治疗，仍黑便，3-4 次 / 天，约50ml/ 次，乏力、食欲下降，查 Hb 最低 28g/L，接受输血、药物治疗，复查 Hb51g/L。3 天前患者呕吐多次，每次量约 50ml，呕吐物为咖啡色胃内容物，黑便 1 次，量约 50ml。2 天前患者突然出现意识不清，呼之不应，定向力障碍，于急诊科查血氨升高、贫血，给予止血、输血、降血氨等治疗，患者间断意识转清，间断呕吐咖啡色胃内容物、仍黑便，收入消化内科进一步诊疗。
既往史：腋下、腿部皮肤颜色变深 20 余年；“眼底静脉阻塞、眼底静脉破裂”病史 4年，多次手术治疗；4 年前诊为“结核分枝杆菌感染”，抗结核治疗 6 月；“蛋白尿”4 年，血肌酐升高”3 年余，诊为“慢性肾脏病 3 期”，曾行肾活检考虑“血栓性微血管病”；3 年前发现“胆管结石”；2 年前诊为“多囊卵巢综合征”；“血糖升高”1 年余；1 年前曾有发热，诊为“自发性腹膜炎”；1 年前诊为“肝硬化”；4 月余前、9 天前诊为“肠梗阻”，保守治疗。
婚育史：已婚未育，月经不规律。家族史：亲生父母情况不详。
入院查体：身高152cm，体重26kg，BMI11.3；T 36.4℃，P 83次/分，R 18次/分，BP128/74mmHg；营养不良，神志模糊，精神淡漠，不言语，言语查体不能配合，被动体位；贫血貌，皮肤、黏膜颜色苍白，无皮下出血，无肝掌、蜘蛛痣；腹部平坦，未见胃肠蠕动波，全腹腹壁紧张度增加，无压痛、无反跳痛，未触及腹部包块，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，肠鸣音 3 次 / 分；双下肢无水肿；巴宾斯基征未引出、脑膜刺激征阴性。
辅助检查：CT：右侧额顶叶多发钙化灶，双肺轻度间质性改变；心腔密度减低；结合病史 TIPS 术后所见，肝硬化、脾大、腹水，胆囊结石，肝脏下缘包裹性积液；部分小肠扩张，壁增厚，考虑炎性改变。（图一、图二）
图一 CT：右侧额顶叶、双侧基底节区多发钙化灶。
2021 年 8 月 11 日，血氨 79.2umol/L，白蛋白 24g/L，尿素氮 12.56mmol/L，肌酐 102umol/L；血常规：Hb35g/L，血小板 54*109/L。2021年 8 月 12 日，血 氨 36.5umol/L；血 常 规： Hb48g/L，血小板 48*109/L。
图二 CT：TIPS 术后所见。
入院诊断：1. 意识不清待诊 肝性脑病？ 2. 消化道出血 3. 重度贫血 4. 营养不良 5. 肝硬化失代偿期 门静脉高压 食管静脉曲张 脾门静脉曲张 腹壁静脉曲张 肠系膜静脉曲张 脾大并脾功能亢进 肝功能 B 级（Child 分级）TIPS 术后 低蛋白血症 6. 慢性肾脏病 3 期 7. 2 型糖尿病 8. 多囊卵巢综合征 9. 胆囊结石 10. 不全肠梗阻观察
病情分析：
1. 反复消化道出血：患者主要临床表现为反复黑便，偶有少量呕血。入院 10 月前曾行胃镜示：糜烂出血性胃炎；食管静脉曲张（中重度）并“红色征”形成（图三）。3 月余前曾行结肠镜示：直肠粘膜下血管网粗大迂曲；内痔。治疗方面主要接受抑酸、止血、减低门静脉压力、成分输血等。药物治疗后消化道出血间断停止，此次病程血红蛋白波动在 26-54g/L。患者临床表现反复黑便为主，分析出血部位为胃和小肠为主，病因可能为胃肠粘膜糜烂性出血、异位血管曲张破裂出血、毛细血管扩张畸形出血。
图三 胃镜示：糜烂出血性胃炎（1,3）、食管静脉曲张（中重度）并“红色征”形成（5,6）。
2. 肝硬化、肝性脑病：患者肝硬化、TIPS术后病史，此次发病前有消化道出血、便秘等明确诱因，发病时查血氨升高，经过降血氨、酸化肠道等治疗后症状好转，血氨正常，肝性脑病诊断成立，但患者肝硬化病因尚不明确。患者无长期饮酒史，既往查自身免疫性肝病、传染病、免疫固定电泳、风湿全套等化验均无特殊发现。
3. 泌尿系统：2020 年 9 月，肾活检切片病理会诊（山东大学齐鲁医院）考虑肾小球可见内皮细胞弥漫增生肿胀，毛细血管袢皱缩，节段性系膜溶解，毛细管腔狭窄，肾小管片状萎缩，可见少量蛋白干性，间质灶性纤维化，少量炎细胞浸润。首先考虑血栓性微血管病。肾活检提示血栓性微血管病，肝脏同样可能存在血栓性微血管病，进而导致患者逐渐出现肝硬化的相关表现。肾脏病理可以部分反映全身微血管的病理改变，是整个疾病的一部分。此外，患者病程中反复出现血尿，症状明显时出现排尿困难，经过抽取膀胱血凝块、持续膀胱冲洗等治疗后好转。
4. 血液系统：患者同时存在多种出血性疾病和血栓性疾病，考虑患者存在血液系统疾病可能。既往相关检查如下：2019年11月1日，骨髓穿刺病理（山东省某医院）骨髓增生大致正常。2020 年 9 月 21 日，骨髓流式细胞报告：髓系原始细胞比例不高，表型无异常；粒系比例增高，以中幼粒细胞及后阶段为主，未见分化抗原表达异常；红系、单核细胞和淋巴细胞未见异常表型；未见单克隆浆细胞。2020 年 9月 22 日，关于骨髓，山东大学齐鲁医院（青岛）诊断意见为三系增生，浆细胞占 3% 骨髓象。但上述检查未提示明确原发血液系统疾病。
5. 其他系统：2020 年 9 月 22 日，外 送毒物监测显示血金属汞 2.9ng/ml（＜ 2.5）；2020年9月23日，串联质谱遗传代谢病筛查：个别指标偏高，未发现特异性改变；既往颅脑影像学检查提示脑钙化灶、微出血灶。
讨论：
患者多系统受累，综上分析患者的病情，均属于出血性疾病和血栓性疾病，可以用二元论来解释（图四）。但这两种看起来矛盾的疾病为什么在患者身上反复出现？
图四 患者多系统受累，均属于出血性疾病和血栓性疾病。
通过进一步分析患者多次的凝血系列化验结果，患者抗凝血酶Ⅲ活性低于正常，波动在 45%-76%。抗凝血酶（antithrombin- Ⅲ，AT- Ⅲ）是由肝细胞和血管内皮细胞分泌的一种相对分子质量为 58200 的糖蛋白，是一种丝氨酸蛋白酶的抑制物，半衰期 65h。AT基因位于 1q23-25，全长为 13.4kb，由 7 个外显子和 6 个内含子组成，有 2 个重要的结构功能区域，一个是位于 N 端的肝素结合位点区，一个是位于 C 端的丝氨酸蛋白酶结合区。AT- Ⅲ是体内主要的抗凝物质，抗凝作用占生理抗凝作用的 70%-80%，与蛋白 C 和蛋白S 一起参与维持体内凝血和抗凝系统的动态平衡。抗凝机制不同于蛋白 C 抗凝系统，是一种不依赖维生素 K 的糖蛋白，为肝素依赖的凝血丝氨酸蛋白酶抑制物。AT- Ⅲ与肝素结合，与凝血酶 FXa、FXII、FXIa 、FIXa 等以 1:1 的比例结合形成复合物，从而使这些凝血酶失去活性。AT- Ⅲ缺乏可分为获得性和遗传性 AT- Ⅲ缺乏。患者 2020 年在肾内科住院时因“四肢无力、肌肉萎缩、身材矮小”等疑诊基因突变所致多系统累及的代谢病行基因检测，报告显示：AT- Ⅲ缺乏导致血栓形成倾向相关基因存在一处杂合变异，评级为临床意义未明变异。因评级为临床意义未明变异，不能解释当时的临床表现，而且患者为养父母带大，亲生父母情况不明，无法进行家系进一步验证。
遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏症是遗传性易栓症的一种，由 Egeberg 于 1965 年首次报道，由于编码抗凝血酶的基因发生突变所引起的常染色体显性遗传病，在人群中的发病率为万分之二到五，中国静脉血栓栓塞症中占百分之五到七。该病的临床表现为反复形成静脉血栓，包括：下肢深静脉血栓、上肢深静脉血栓、肺栓塞、肠系膜静脉血栓、髂静脉血栓、视网膜静脉血栓、肾静脉血栓、肝静脉血栓、颅内静脉、静脉窦血栓等，最常见的部位为下肢深静脉血栓。该患者存在下肢静脉血栓、眼底静脉阻塞、肾脏血栓性微血管病、肝脏微血管病变，考虑与报道相符。遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏症可分为两型，I 型 AT 合成障碍；Ⅱ型 AT 结构异常，Ⅱ型又分为 3 亚型（反应位点型、肝素结合位点型、多重异常型）。遗传性抗凝血酶缺乏症存在纯合突变和杂合子突变。纯合突变发生率极低，常在出生时即可发病，表现为多部位血栓栓塞，危及生命，存活率低。杂合子突变常在青少年期发病，在诱因作用下发病年龄可提前至儿童期，约 2/3患者首次发病在 10-35 岁之间，15 岁以下发病者占 10%，易反复发作。该患者的发病年龄和特点与报道相符。在人类基因突变数据库，该病已有 416 个不同突变位点被报道。突变形式包括点突变、剪切位点突变、缺失和插入突变、重组突变。点突变是 DNA 多核苷酸链中单个碱基或碱基对的改变，是已知AT 基因突变中最常见的突变形式，占已发现基因突变的 60%。该患者在 SERPINC1 基因外显子区域发现一处杂合变异：c.50A>G（腺嘌呤 > 鸟嘌呤），导致氨基酸改变 p.Y17C（酪氨酸 > 半胱氨酸）。HGMDpro 数据库报道此变异位点与文献所报道的位置一致，但该患者变异类型不同。文献报道的致病变异为 c.50A>C（腺嘌呤 > 胞嘧啶），导致氨基酸改变 p.Y17S（酪氨酸 > 丝氨酸）。根据ACMG 指南，该变异可评级为临床意义未明变异，结合家系及临床进一步分析。但患者生父生母信息无法得到，无法进行家系分析。综合患者临床特征，我们认为患者可能存在目前未报道的致病基因突变。因此可以用一元论来解释患者的病情（图五）。
图五 遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏症解释患者病情。
AT- Ⅲ是体内主要的抗凝物质，当患者出现难以解释的多发血栓性疾病，应考虑到AT- Ⅲ缺乏症。
大内科供稿